话说蔡邕，字伯喈，陈留郡圉县（今河南杞县南）人，少年时即博学多闻，喜欢文学、数术、天文、经文、音乐，曾拜著名学者、太傅胡广为师。
蔡邕孝敬父母，疼爱晚辈，和睦亲邻，佳誉远播。其母卧病三年，蔡邕床前伺候，不论盛夏还是严冬，天气如何变化，都没有解过衣带，七十天没有睡过觉。母亲去世后，就在墓旁搭建一间草屋守孝，一动一静，都遵守礼制。他与伯、叔及其堂兄堂弟同居，三代没有分家。他把独生女儿蔡琰视为掌上明珠，倾心教诲，闻知蔡琰被番邦所掳，悲痛至极，七天七夜闭门不出。一只兔子很驯顺地在他住宅旁边跳跃，又有木生连理枝，远近的人都觉得奇怪，前来观看，无不称赞其品行高尚。
蔡邕才华横溢，学富五车，多才多艺，倾慕朝野。他是汉代最后一位辞赋大家，所作赋文大多为小赋，取材多样，切近生活，语言清新，往往直抒胸臆，富于世态人情，很有艺术感染力，其代表作品为《述行赋》。全赋短小精悍，感情沉重，批判深刻，情辞俱佳，是当代抒情小赋的力作。他表现男女情爱的小赋，风格大胆直率。《青衣赋》就是相当感人的作品，在这篇言情小赋中，他真实地坦露了对一位出身微贱的美女的爱情，以真挚的感情，表现了人情与封建礼法的矛盾撞击。
蔡邕曾收集汉朝历史，编撰史书，因李傕作乱大多散失，只有《灵纪》及十意，又补诸列传四十二篇。所著诗、赋、碑、诔、铭、赞，连珠、箴、吊、论议及《独断》、《劝学》、《释诲》、《叙乐》、《女训》、《篆执》，加上祝文、章表、书记等文体共一百零四篇流传当世。蔡邕诗歌流传有四百多首，但由于当时战乱连年，没有保存原稿，均由其女蔡琰凭借惊人记忆力默写而出。
蔡邕生平喜藏书，多至万余卷，晚年将藏书载数车赠送王粲后，家存藏书还有四千多卷。蔡邕散文长于碑记，工整黄雅，多用排偶，旧时颇受推重。
蔡邕又精于书法，擅篆、隶书，尤以隶书造诣最深，其字结构严整，点画俯仰，体法多变。有蔡邕“书骨气洞达，爽爽有神力”的评价。灵帝命工匠修理鸿都门（东汉时称皇家藏书之所为鸿都），工匠用扫帚蘸白石灰粉在墙上写字，蔡邕从中受到启发而创造了“飞白书”。这种书体，笔画中丝丝露白，似用枯笔写成，为一种独特的书体，对后世影响甚大。《书断》评论蔡邕飞白书时说“飞白妙有绝伦，动合神功”。
蔡邕亦通经学，熹平四年（一七五年）有感于经籍距圣人著述时间久远，文字错误颇多，被俗儒牵强附会，贻误学子，于是与五官中郎将堂溪典、光禄大夫杨赐、谏议大夫马日磾等人，奏请正定《六经》文字，灵帝予以批准。蔡邕便亲自用红笔写在碑上，让刻工刻好立在太学门外，这就是中国第一部石经“熹平石经”（又称汉石经、一体石经）。碑新立时，来观看及摹写者众多，一天之内，车子就有一千多辆，街道也因此堵塞。后来儒者学生，都以此为标准经文。
蔡邕还擅长音乐，精通音律。在陈留家乡，有个邻居准备酒菜请他赴宴。他刚到门口，便听到一股暗含杀气的琴声传出。蔡邕惧怕，转身而回。请他的人告诉宴客主人：“蔡先生刚来，到门口就走了。”蔡邕向来被乡里人尊崇，主人感到非常奇怪，连忙追赶上蔡邕，问起至门不入的原因。
蔡邕说：“吾平日和睦邻里，未曾与人结怨，为何谋害于我？”
主人大惊：“等你未到，只是早一会开宴，怪罪我客人未到便已开宴也就罢了，谋害之事从何说起？”蔡邕这才说出原因：“吾刚到门口，便听到宴席间有人弹琴，琴声暗含杀机，不是害我却是害谁？”
主人赌咒发誓，说是绝无害人之心，硬是拉着蔡邕到屋，询问屏风后面弹琴客人琴声情由。弹琴客人说：“刚才弹琴时，看见一只螳螂正要扑向鸣蝉，蝉将飞走还没有飞走，螳螂的动作一前一后。吾恐怕螳螂丧失机会，一时心慌，这难道就是所谓杀心流露到音乐中吗？”蔡邕莞然一笑：“原来如此！”
蔡邕吴地避难时，曾听到一块桐木在火中爆裂声音，知道是一块制作音乐器材的好材料，便把它拣出来做成琴，音色非常美妙，但是木头尾部依然被烧焦了，所以当时人们叫它“焦尾琴”。蔡邕遇害后，焦尾琴保存在皇家内库之中。据说后世齐明帝在位时，曾取出焦尾琴请弹琴高手王仲雄弹奏。王仲雄连续弹奏五天，并即兴创作了《懊恼曲》献给明帝。后传至南唐中主李璟手中，后又赠与大周皇后及至李煜，李煜死后归宋室所有。据传，明朝昆山人王逢年还收藏着蔡邕制造的焦尾琴。
相传蔡邕拆柯亭第十六根竹制笛，命名“柯亭笛”简称“柯笛”、“柯亭”，其音色优美。后泛指美笛，也比喻良才。后世史书对蔡邕制作“柯亭笛”多有记载，如伏滔《笛赋序》：“柯亭之观，以竹为椽，邕取为笛，奇声独绝。”《晋书·桓伊传》：“（桓伊）善音乐，尽一时之妙，为江左第一。有蔡邕柯亭笛，常自吹之。”
蔡邕由于任性，意气用事，一生仕途坎坷，跌宕起伏。汉桓帝听说蔡邕琴弹得好，命陈留太守督促他启程入朝。蔡邕走到偃师，听人说中常侍徐璜、左悺等五侯，擅权不法，不愿与其为伍，便假称生病，返回家中。在家无所事事，品玩古董，不与时人来往。
蔡邕被司徒桥玄征召为掾属，受到桥玄厚待。后出任河平县长，又被召拜为郎中，在东观校书，升任议郎。当初，朝廷认为州郡会相互勾结结伙营私，于是下令互为婚姻的家庭和两州人士，不得互相担任监察官吏。后来又有三互法，规定互为婚姻家庭和两州人士不得交互为官，禁忌更加严密。蔡邕上疏建议灵帝废除近禁，不要拘于时间与三互法，只要合适的就可以任用。但灵帝没有理会。
汉灵帝喜爱辞赋，创作《皇羲篇》，引来很多无操行趋炎附势的人，都在鸿都门学任职，喜欢讲一些地方风俗、乡里小事，灵帝非常高兴，不按常理予以升迁。有几十个市井小人，谎称自己是宣陵孝子，都被授予郎中、太子舍人的官职。蔡邕看不惯，上疏《密言七事》。灵帝虽然采纳了部分建议，如亲自在北郊迎祥气，举行辟雍礼仪，又下诏把那些以宣陵孝子为名被任命为太子舍人的，统统改任丞尉。但却引来了被弹劾官宦的嫉恨。
灵帝即位不久，常有雷霆疾风，伤树拔木，地震、冰雹、蝗虫为害，而鲜卑又侵犯边境。灵帝问群臣造成怪异现象的原因。群臣都守口如瓶，不肯尽心。蔡邕上奏，认为妇人、宦官干预政事，是怪异发生的原因之一，并弹劾太尉张颢、光禄勋玮璋、长水校尉赵玹、屯骑校尉盖升等人贪赃枉法，又举荐廷尉郭禧、光禄大夫桥玄、前任太尉刘宠，建议向他们咨议朝政。
灵帝看了奏章很是叹息，起身如厕时，奏章被曹节在后偷看，致使内容泄漏。被弹劾的人都非常恨他，企图打击报复，中常侍程璜使人匿名诬告蔡邕。灵帝因此下诏质问。蔡邕上疏为自己辩白，但由于得罪人过多，都在灵帝面前说他坏话，终被打入监牢，判“弃市”极刑。中常侍吕强怜悯蔡邕无辜，替他向灵帝求情，灵帝也想起了蔡邕之前奏章的话，下诏将他免死，与家属被流放至五原安阳县，不得因赦令而免罪。灵帝因蔡邕才高望重，正好次年大赦，赦免蔡邕，准许返回原籍。蔡邕自从放逐到被赦免，历时九个月。
蔡邕正准备启程回归故里时，五原太守王智为他送行。酒行数巡，王智起舞劝蔡邕，蔡邕不理。王智是中常侍王甫的弟弟，本就很骄横，丢了面子为宾客所嘲笑，就破口骂蔡邕说：“罪犯也敢轻侮我！”蔡邕甩袖而去。王智非常恨他，于是密告蔡邕心怀怨恨，诽谤朝廷。灵帝宠幸的人也都诬陷他，蔡邕害怕无法幸免，于是逃命江海，远走吴会之地，往来依靠泰山羊氏，在吴地共待了十二年之久。