明世宗朱厚熜，后期崇信道教、宠信严嵩等人，导致朝政腐败。
在嘉靖二十一年（1542年）的“壬寅宫变”中几乎死于宫女之手，此后长期不理朝政，迷信方士、浪费民力，最终激起民变。
于嘉靖二十九年（1550年）兵临北京城下，史称“庚戌之变”；倭寇也侵略东南沿海。“南倭北虏”始终困扰着嘉靖一朝，造成了很大的负面影响。
明穆宗朱载坖在位初期，重用徐阶、高拱、陈以勤、张居正等大臣，革除前朝弊政，与蒙古俺答议和，促成隆庆和议，废除海禁，允许民间私人远贩东西二洋，史称隆庆开关。
朱载坖用人不疑，国运中兴，社会较为稳定，经济发展，海内大治，史称此为隆庆新政，朱载坖病逝于乾清宫，明神宗朱翊钧在明穆宗驾崩，十岁的朱翊钧即位，年号万历，在位四十八年，是明朝在位时间最长的皇帝。
明神宗在位之初十年，内阁首辅张居正主持政务，张居正实行了一系列改革措施，社会经济有很大的发展，开创了“万历中兴”的局面。
明神宗执政后期，28年不上朝，而王朝依旧可以运行如常，而且此时东北的建州女真开始崛起建立后金帝国，神宗征调精锐部队赶赴辽东，企图一举消灭努尔哈赤，但在萨尔浒之战中被击溃，从此明军转为守势。
万历四十八年，明神宗去世，享年五十八岁，死后由长子朱常洛继位，明神宗死后仅二十四年。
明光宗朱常洛，明神宗驾崩后，正式即位，年号泰昌。在位期间，任用贤臣，革除弊政，积极改革，罢除矿税、榷税，拨乱反正，重振朝廷纲纪。沉湎酒色，纵欲淫乐，导致身体日益羸弱。
做了一个月的皇帝，因病病逝，史称“红丸案”，年仅三十九岁，明熹宗朱由校继位，在位期间，魏忠贤与客氏专权，制造了“乙丑诏狱”“丙寅诏狱”等冤狱，残-酷-迫-害企图改良明朝政治的东林党人。
魏忠贤阉党对东林党人的迫害不断激起民变。其时，国内各种矛盾激化。主要忧患来自辽东后金对明朝的威胁。朱由校即位后罢免有胆知兵的辽东经略熊廷弼，致使后金攻陷沈阳、辽阳，辽东局势日趋严峻。
在阉党策划下，坚持正确方略的熊廷弼被杀，辽东战局陷于重重危机，后熹宗朱由校落水生病服用“仙药”身亡，终年23岁。
在抗倭名将、民族英雄戚继光联合俞大猷等抗击倭寇十余年，扫平为祸多年的倭患，确保了沿海人民的生命财产安全；镇守北方，抗击蒙古部族内犯，保障了北部疆
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域的安全，促进了蒙汉民族的和平发展，万历十年内阁首辅张居正病逝后，戚继光受到弹劾，罢免回乡。万历十六年，病死于家中后明朝，名将寥寥无几。
明思宗，也就是崇祯皇帝朱由检即位之初，大力铲除阉党，勤于政事，厉行节俭，平反冤狱重新启用天启年间被罢黜的官员。起用袁崇焕为兵部尚书，赐予尚方宝剑，托付他收复全辽的重任，在位期间，朝廷党争不休，同时大旱不断，加上瘟疫爆发，崇祯元年，赤地千里，寸草不生，后金开始准备攻击明朝，袁崇焕于崇祯二年击退皇太极，解京师之围后，魏忠贤余党以“擅杀岛帅（毛文龙）”、“与清廷议和”、“市米资敌”等罪名弹劾袁崇焕，皇太极又趁机实施反间计。
本来崇祯皇帝朱由检准备释放袁崇焕，后因为陈圆圆一直对朱由检说天下就知道袁崇焕神武，可以让百姓心甘情愿跟着他对抗后金，你不可以杀这位忠将，当崇祯皇帝朱由检问百姓怎么说自己的，陈圆圆说百姓不知道崇祯皇帝朱由检。
不知道历史上陈圆圆是故意说的，还是真的情商低说不来，历朝历代除了十分英明君王外，没有人会忍的主，下属功高盖主，还有谋反的可能，所有加上魏忠贤遗党王永光、高捷、袁弘勋、史褷等人想趁机给魏忠贤报仇，以擅自与后金军议和、擅杀毛文龙两条罪名定袁崇焕死罪，并意图一并杀死钱龙锡。
袁崇焕被凌迟处死，家人被流徙三千里，并抄没家产，实则家无余财，可怜的让后金（清朝）闻风丧胆的一代名将死于陈圆圆这个愚蠢的妇人之嘴（袁崇焕的死，陈圆圆有四分之一关系。），崇祯七年村无吠犬，尚敲催征之门；树有啼鹃，尽洒鞭扑之血。黄埃赤地，乡乡几断人烟；白骨青磷，夜夜似闻鬼哭。
顺德府、河间府和大名府均有大疫，并且是烈性传染病的流行，“瘟疫传染，人死八九”。